Zakażenie kiłą następuje w wyniku wtargnięcia żywych krętków bladych do krwi poprzez nieznacznie nawet uszkodzony naskórek. Warunki takie z reguły powstają w czasie aktu płciowego. Krętki z wykwitów na narządach płciowych osobnika chorego, wskutek mechanicznego tarcia, przebijają barierę naskórka i zakażają partnera płciowego. Miejsce przedostania się krętków do ustroju nazywamy wrotami zakażenia. W miejscu wtarcia krętków po ok. 3 tygodniach powstaje pierwszy objaw kiły. Minimalne uszkodzenie naskórka w czasie aktu płciowego jest więc wystarczające do zakażenia, i z reguły już pierwszy kontakt z osobnikiem chorym zakaża partnera płciowego. W ten sposób najczęściej, bo w przeszło 96% przypadków, następuje zakażenie kiłą. Jest to zakażenie drogą płciową, typowe dla choroby wenerycznej. Istnieje możliwość, występująca nieporównanie rzadziej (do 4% przypadków), zakażenia pozapłciow e g o. Zakażenie takie może nastąpić przez bezpośrednie zetknięcie z wykwitem kiłowym, np. przy pocałunku, lub przez zetknięcie z przedmiotem wilgotnym zakażonym krętkami (np. ręcznik, szczoteczka do zębów, łyżka itp.) — jest to tzw. zakażenie pośrednie. Warunkiem takiego zakażenia jest użycie w stosunkowo szybkim czasie przedmiotów zakażonych przez chorego i odpowiedni stopień wilgoci i temperatury zbliżonej do temperatury ciała. Jak z tego wynika, zachowanie zwykłych, powszechnie przyjętych zasad higieny wystarczająco zapobiega takim zakażeniom. Opisane są rzadkie przypadki zakażeń pozapłciowych w różnych warunkach. Tak więc można zarazić się u fryzjera nie przestrzegającego zasad dezynfekcji narzędzi w czasie golenia. Znane są przypadki zakażeń u lekarzy dentystów wskutek zetknięcia ze zmianami kiłowymi w jamie ustnej pacjenta, u położnych przy odbieraniu dziecka z kiłą wrodzoną, u anatomopatologów przy wykonywaniu sekcji itp. Może się również zakazić pozapłciowo biorca krwi w czasie transfuzji, jeśli dawca krwi choruje na kiłę uogólnioną w stanie czynnym. Istniejące przepisy o krwiodawstwie zabezpieczają przeciw takiemu zakażeniu. Wszystkie te przypadki są rzadkie i należy pamiętać, że regułą są zakażenia drogą płciową. Po przejściu wrót zakażenia krętki przenoszą się drogami chłonnymi i żylnymi, i w ciągu doby przedostają się do najbliższych węzłów chłonnych. W tej sytuacji zrozumiałe jest, że zabiegi profilaktyczne wykonane po kontakcie z osobą chorą mogą być skuteczne, jeśli wykona się je bezpośrednio po stosunku (np. energiczne obmywanie narządów płciowych wodą z mydłem). Późniejsze zabiegi są zwykle nieskuteczne i nie zapobiegają rozwojowi kiły.